ABSTRACT
O carcinoma inflamatório de mama (CIM) é um tipo raro e agressivo de doença com prognóstico extremamente desfavorável e biologia molecular pouco conhecida. Neste estudo foram avaliadas alterações no número de cópias genômicas (CNA) e perdas de heterozigose de cópia neutra (cnLOH) em 24 casos de CIM. A partir destes dados foram calculados os escores (nTAI, LST e HRD-LOH) preditores da deficiência na via de recombinação homóloga (HR). Em 21 destes casos foram também avaliadas mutações em 105 genes relacionados com o câncer, sendo 13 envolvidos na via de recombinação homóloga (HR) por sequenciamento de alto desempenho (tNGS). A maioria dos CIM analisados apresentou um grande número de CNAs, demonstrando alta instabilidade genômica. Os ganhos genômicos foram mais frequentes que as perdas. As alterações mais frequentes foram ganhos em 1q32 e 8q24 e perdas em 17p13.1. As cnLOHs foram observadas em um grande número de casos, principalmente nos cromossomos 3p e 6q. Nas regiões alteradas foram identificados importantes genes incluindo aqueles envolvidos na resposta imunológica (como CD46, CD55 e CR1), de matriz extracelular, associados a processos metastáticos, entre outros. A análise de enriquecimento de vias biológicas destacou as vias envolvendo os genes MYC, SQLE e MDM4. Foram encontrados amplicons mapeados em 1q32.1 1q32.2 1q32.3, 8p23.1 e 17q12-q21.1, os quais podem estar associados com o fenótipo tumoral. Em adição, as amplificações de CD46 e CD55 podem levar a supressão da resposta imunológica, o que aponta para o potencial desses candidatos como alvos terapêuticos. Foram também identificadas mutações nos genes da via de HR: BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, RAD51B, RAD51D e MUS81. Ao menos um dos três escores de deficiência da via de HR foi alto em 15 dos 21 CIM, sendo 14 casos portadores de mutação em genes dessa via. Estes achados sugerem que os pacientes com CIM podem se beneficiar do tratamento com inibidores de PARP. Altos escores foram associados com menor sobrevida em relação aos casos com baixos valores (p<0,019). As mutações somáticas mais recorrentes ocorreram em TP53 (11 casos) e em BRCA2 (9 casos). Mutações no gene TP53 são frequentemente descritas em carcinomas mamários, incluindo CIM. As mutações em BRCA2 são menos frequentes em literatura do que as descritas em nosso estudo, possivelmente pelo significativo número de pacientes com história de câncer de mama. Este estudo permitiu a identificação de altos escores da via HR e mutações em genes da via de HR, os quais podem ser relevantes para o delineamento de estratégias terapêuticas mais eficazes para estas pacientes. Além disso, foram identificados novos candidatos associados com a resposta imunológica e a características de pior prognóstico, os quais precisam ser avaliados por diferentes estratégias moleculares e num grupo maior de casos de modo a contribuir para o avanço do conhecimento sobre esses raros e agressivos tumores (AU)
Inflammatory breast carcinoma (IBC) is a rare and aggressive disease with poor prognosis and its molecular biology is still poorly explored. In this report we evaluated copy number variations (CNAs) and copy neutral loss of heterozigosity (cnLOH) in 24 IBC samples. From these data, we calculated scores (nTAI, LST e HRD-LOH) predictors of Homologous Recombination Deficiency (HRD). A targeted-next generation sequencing was performed using a panel with 105 cancer-related genes (13 HR genes) in 21 samples. Most of the tumors presented a large number of CNAs showing high level of genomic instability. Genomic gains were more frequent than losses. Gains of 1q32 and 8q24 and losses of 17p13.1 were commonly detected. cnLOH was observed in almost all cases, mainly in chromosomes 3p and 6q. We have identified important genes mapped in these altered regions, including those involved in the immunological response (such as CD46, CD55 and CR1), extracellular matrix, metastatic process and others. An enrichment analysis using revealed pathways encompassing MYC, SQLE and MDM4 genes. We also detected amplicons mapped on 1q32.1 1q32.2 1q32.3, 8p23.1 and 17q12-q21.1, which may be associated with the tumor phenotype. Furthermore, amplification of CD46 and CD55 could promote immunological response suppression, which pointed out their potential as therapeutic targets. Mutations in HR genes were detected: BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, RAD51B, RAD51D and MUS81. At least one of three HR deficiency scores was high in 15 of 21 IBC being 14 HR mutated carriers. These findings suggest that IBC patients could benefit from PARP inhibitors treatment. Cases with high scores were associated with worse survival (p<0,019) compared with those with low scores. The mutational profile showed recurrent somatic mutations in TP53 (11 cases) and BRCA2 (9 cases). TP53 mutations are frequently reported in breast cancer, including IBC. BRCA2 mutations presented higher frequency in our CIM cases compared with the literature data, possibly by the significative number of patients with family history of breast cancer. This study allowed us to identify high scores values of HR pathway and HR gene mutations that could be translated into novel therapeutic strategies for the patients care. In addition, new candidates associated with immunological response and worse prognosis features were found. However, these findings need to be evaluated using different molecular strategies and a larger number of cases, which together has potential to contribute to better understand this rare and aggressive tumor (AU)